Încercările de unire cu Biserica Romei a românilor bănăţeni datează cu mult înaintea Unirii din 1700. Astfel, în 1454, la numai 15 ani după terminarea Conciliului de la Florenţa (conciliu unde s-au semnat actele de unire dintre cele două Biserici separate în 1054), a predicat prin părţile Banatului Sfântul Ioan Capistranul. Atunci, circa 30.000 de români din zona Caransebeşului au aderat la Biserica Romană. Acest început rodnic a rămas însă fără urmări, din cauza opoziţiei sârbilor ortodocşi şi expansiunii islamismului turcesc.

Au mai trecut peste trei veacuri până când s-a repus problema unirii religioase cu Roma. În 1738, Episcopul latin al Cenadului, Falkenstein, a trimis la Viena informări despre apropierea religioasă de Biserica Romei a tot mai multor preoţi români, împreună cu credincioşii lor. Aceştia îi aveau ca exemplu pe fraţii lor din Transilvania, unde se consolida deja unirea cu Biserica Romei. Episcopul Falkenstein a propus Curţii Imperiale înfiinţarea, pentru românii bănăţeni pe care îi avea deja în păstorire, a unei eparhii catolice de rit oriental, iar pentru preoţii care treceau la unire, acordarea tuturor drepturilor de care se bucurau şi preoţii catolici.

Urmaşul Episcopului Falkenstein, Episcopul Stanislavich Nicolae, a propus şi el Curţii de la Viena, în 1741, înfiinţarea fără întârziere a Episcopiei pentru românii uniţi, sugerând ca reşedinţă oraşul Lugoj.

Materializarea acestor propuneri nu s-a făcut decât peste aproape un secol, din cauza luptelor cu turcii şi a altor împrejurări politico-sociale nefavorabile. Începând cu anul 1832, când 1.200 credincioşi din satul Chizdia (Coşarii) au trecut la Unire, ia naştere un curent tot mai puternic de apropiere de catolicism a românilor bănăţeni.

După vizitele canonice pe aceste meleaguri ale Episcopului de Oradea, Vasile Erdeli, tot mai multe comunităţi au aderat la Unire, astfel că, în 1848 existau în Banat 22 de parohii unite, iar multe altele se pregăteau să li se alăture.

Ca urmare a acestui entuziasm al bănăţenilor, Papa Pius al IX-lea a întemeiat, prin bula Apostolicum Ministerium, din 26.11.1853, Eparhia de Lugoj, care se întindea pe teritoriul comitatelor Caraş, Severin, Timiş-Torontal, Hunedoara şi, parţial, Arad şi Alba. Actualmente, se întinde pe acelaşi teritoriu, în judeţele: Timiş, Arad, Caraş Severin, Hunedoara, şi, parţial, Alba şi Mehedinţi.

Primul ierarh al noii eparhii a fost Episcopul Alexandru Dobra (1853-1870), înscăunat de Mitropolitul Alexandru Şterca Şuluţiu la 28.10.1855. Datorită zelului său, eparhia a fost rapid organizată şi alte 26 de parohii au aderat la unirea cu Biserica Romei. Pentru studenţii teologi săraci, Episcopul Dobra a lăsat un fond de 50.000 de florini, ca burse pentru studii.

Al doilea Episcop al Lugojului a fost Ion Olteanu (1870-1873). El a deschis un curs de teologie morală pentru candidaţii la preoţie şi a lăsat o casă pentru reşedinţa episcopală.

După plecarea sa la Oradea, păstorirea Eparhiei a fost încredinţată Episcopului Victor Mihali de Apşa (1874-1894). Acesta a avut timpul şi zelul necesare pentru a da o nouă viaţă eparhiei. El a organizat opt sinoade eparhiale în care s-au stabilit statutele canonicilor, cele pentru organizarea oficiilor bisericeşti, cele pentru organizarea învăţământului primar şi cele pentru administrarea fondurilor şi fundaţiilor eparhiei. A vizitat aproape toate satele din eparhia sa şi a condus primul pelerinaj român la Roma, în 1893.

După alegerea sa ca Mitropolit de Blaj, Eparhia din Lugoj a fost încredinţată Episcopului Demetriu Radu (1897-1903). Acesta a continuat opera predecesorului său, susţinând financiar construirea multor biserici şi şcoli primare.

În 1901 a restaurat Mănăstirea Prislop, devenită loc de pelerinaj pentru credincioşi.

În 1903, Demetriu Radu a fost mutat la Oradea, în locul lui fiind numit Episcopul Vasile Hossu (1903-1912), care s-a distins prin râvna sa apostolică, predicând cu mult farmec adevărul divin şi făcând vizite în aproape toate satele Eparhiei.

În 1912 Episcopul Vasile Hossu a fost mutat la Cluj, în locul lui fiind numit singurul episcop bănăţean al uniţilor, Valeriu Traian Frenţiu (1912-1922), originar din Reşiţa. Din 1922, când Episcopul Valeriu Traian Frenţiu a fost mutat la Oradea, ca Episcop al Lugojului a fost numit Episcopul Alexandru Nicolescu (1922-1936).

În 1936 Episcopul Alexandru Nicolescu a fost chemat la Blaj, fiind ridicat la rangul de mitropolit, în locul său fiind numit Episcopul Ioan Bălan (1936 -1959). Până la arestarea şi întemniţarea sa din 1948, acesta a publicat traducerea Noului Testament, pregătind o nouă ediţie în limba română a întregii Sfinte Scripturi. A fost arestat la 28 octombrie 1948 şi s-au făcut presiuni asupra lui ca să treacă la Biserica Ortodoxă Română, promiţându-i-se un înalt rang în ierarhia acestei Biserici. A refuzat orice compromis, primind în schimb cununa de martir în 4 august 1959, în Mănăstirea ortodoxă Ciorogârla, unde era deţinut.

Din 1959, ca Episcop de Lugoj, a succedat în secret - date fiind condiţiile de interzicere a Bisericii Greco-Catolice - Ioan Ploscaru (1959 — 1995), care a fost episcop al acestei Eparhii până la data de 20 noiembrie 1995. Consacrat episcop în secret la data de 30 noiembrie 1948 de către Nunţiul Apostolic Patrik O’Hara, a fost şi el întemniţat din 1949 până în 1964.

În aceste condiţii conducerea Eparhiei nu a putut fi exercitată vizibil. Nici după eliberarea din închisoare în urma Decretului de amnistie generală din 1964 nu s-a reuşit o păstorire fermă şi la lumină. Abia din decembrie 1989 s-a pornit la reorganizarea rapidă a întregii Eparhii.

Datorită volumului mare de activitate pastorală precum şi a vârstei înaintate, în anul 1992, P.S.S. Ioan Ploscaru a cerut Sfântului Părinte Papa Ioan Paul al II-lea un Episcop coadiutor. În 1994, Sfântul Părinte a numit pentru eparhia Lugojului un Episcop coadiutor în persoana lui Alexandru Mesian.

Episcopul Alexandru Mesian este cel de-al zecelea Episcop la conducerea Diecezei de Lugoj. A fost hirotonit preot, în clandestinitate, de Episcopul Ioan Dragomir. În perioada 1990-1994 a fost Vicar General la Baia Mare. La 20.07.1994 Papa Ioan Paul al II-lea l-a numit Episcop coadiutor de Lugoj, fiind consacrat la Blaj, la 08.09.1994. De la data de 20.11.1995 se află la conducerea Diecezei de Lugoj.